1小時(shí)起效！科學(xué)家提出快速抗抑郁藥研發(fā)新思路
抑郁癥已成為全球最主要的精神健康負(fù)擔(dān)之一，影響超過3億人，并且這一數(shù)量仍在持續(xù)增長。然而，現(xiàn)有抗抑郁藥物存在藥效“延遲”問題，能否開發(fā)出“立竿見影”的新型藥物？
近期，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)（以下簡稱中國科大）、合肥綜合性國家科學(xué)中心大健康研究院教授曹燦與中國科大教授薛天以及天津醫(yī)科大學(xué)特聘研究員陳賀團(tuán)隊(duì)，提出一種快速抗抑郁新策略，并設(shè)計(jì)出候選化合物TMU4142。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，將該化合物注射給抑郁模型小鼠后，僅 1 小時(shí)便可觀察到顯著的抗抑郁效果，且無明顯副作用，這為研發(fā)新一代快速抗抑郁藥物提供了嶄新的思路和可行路徑。
11月12日，相關(guān)成果在線發(fā)表于《細(xì)胞》雜志上。
曹燦（左6）團(tuán)隊(duì)合影。課題組供圖
起效“延遲”的困擾
抑郁癥發(fā)病原因復(fù)雜，目前學(xué)術(shù)界的主流觀點(diǎn)之一認(rèn)為，抑郁癥的發(fā)生與大腦中的血清素水平降低有關(guān)。相應(yīng)地，基于該理論，研究人員開發(fā)出可以增加血清素水平抗抑郁藥物。目前最流行的一線抗抑郁藥物主要為“選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs）”，包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林等。但這些藥物存在一個(gè)顯著的短板——起效緩慢，患者往往需要連續(xù)服藥2至4周甚至更長時(shí)間，才能發(fā)揮抗抑郁效果。
已有研究表明，這種起效“延遲”的關(guān)鍵原因在于大腦中縫背核血清素1A受體的負(fù)反饋抑制效應(yīng)。
要理解這個(gè)原因，得先從血清素與受體的關(guān)系說起。“血清素，學(xué)名5-羥色胺，是一種讓人快樂的神經(jīng)遞質(zhì)，就像化學(xué)信使，在大腦中傳遞信息；而血清素受體有很多種，它們就像分布在細(xì)胞表面的‘接收天線’，不同‘天線’接收到信號后，會引發(fā)細(xì)胞內(nèi)部完全不同的反應(yīng)。”曹燦解釋道。
其中，血清素1A受體是大腦中最重要的血清素受體之一。有意思的是，它在大腦的不同位置，扮演著“雙重角色”。
位于大腦中縫背核，表達(dá)于突觸前膜的血清素1A受體起負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用：當(dāng)患者在服用SSRI類抗抑郁藥物后，突觸間隙血清素濃度快速升高，表達(dá)在突觸前膜的血清素1A受體被激活，就會引發(fā)負(fù)反饋調(diào)節(jié)，反而會抑制血清素的釋放，導(dǎo)致藥效“延遲”。
“更值得注意的是，這種負(fù)反饋?zhàn)饔每赡軙寡逅卦诜幊跗诘尼尫旁絹碓缴伲赡苌儆诜幥暗乃剑炊鴷又鼗颊卟∏椋陂_始服藥后幾周內(nèi)少部分患者甚至可能會出現(xiàn)自殺風(fēng)險(xiǎn)。”曹燦提醒，事實(shí)上，多數(shù)主流的抗抑郁藥物說明書中都標(biāo)有警告——抗抑郁藥可能會增加患者產(chǎn)生自殺意念和自殺行為的風(fēng)險(xiǎn)，尤其在兒童、青少年和年輕成人群體中更為明顯。
與中縫背核區(qū)受體的角色相反，分布在大腦海馬體及前額葉皮層區(qū)域的血清素1A受體卻可以發(fā)揮強(qiáng)效的抗抑郁作用。
如果尋找到能夠選擇性激活海馬體及前額葉皮層區(qū)域血清素1A受體的小分子藥物，將有望避免激活中縫背核區(qū)域血清素1A受體所帶來的負(fù)反饋效應(yīng)，從而達(dá)到快速抗抑郁的效果。
然而，一個(gè)難題是，分布在不同腦區(qū)的血清素1A受體本質(zhì)上是相同蛋白，它們具有相同的蛋白序列和三維結(jié)構(gòu)，理論上沒有任何小分子藥物可以差異性的結(jié)合這兩種受體。
曹燦說：“在過去的幾十年中，針對這一方向的很多努力都以失敗而告終。”
從信號差異入手實(shí)現(xiàn)1小時(shí)起效
在閱讀前人的文獻(xiàn)資料中，團(tuán)隊(duì)有了新思路。“原來不同腦區(qū)的血清素1A受體在下游信號傳遞中會‘偏好’結(jié)合不同G蛋白類型來發(fā)揮功能：中縫背核受體主要與Gi3蛋白結(jié)合，而海馬及皮質(zhì)區(qū)的受體則主要結(jié)合GoA蛋白。”
既然無法從結(jié)構(gòu)上區(qū)分受體，那么可從傳遞信號的差異入手。曹燦團(tuán)隊(duì)提出，如果能設(shè)計(jì)一種“偏好”激活GoA蛋白的化合物，在維持對GoA蛋白激活能力的同時(shí)，弱化其對Gi3蛋白的激活，理論上就有望實(shí)現(xiàn)選擇性激活海馬體及前額葉皮層區(qū)域的血清素1A受體，從而提高藥物的抗抑郁療效并縮短起效時(shí)間。
為篩選出具有理想信號特性的化合物，研究團(tuán)隊(duì)又查閱了大量文獻(xiàn)資料，購買了市面上多種靶向血清素1A受體的抗抑郁藥物及臨床前化合物，并對其進(jìn)行了一系列結(jié)構(gòu)藥理學(xué)分析。研究系統(tǒng)闡明了血清素1A受體實(shí)現(xiàn)信號通路選擇性的分子機(jī)制，并揭示了選擇性激活特定通路在規(guī)避負(fù)反饋抑制中的關(guān)鍵作用
“在所有測試的化合物中，一種叫做‘pindolol’的老藥引起了我們的注意。它能部分激活GoA蛋白，但對Gi3蛋白的激活作用幾乎可以忽略。這正符合我們所期望的化合物信號特征。”論文第一作者兼共同通訊作者、合肥綜合性國家科學(xué)中心大健康研究院副研究員王春玉說。
Pindolol原本是用于治療高血壓的藥物，其主要的靶點(diǎn)是β-腎上腺素受體。后來的藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，它對血清素1A受體也有部分激活能力。在臨床研究中，pindolol也可以作為輔助藥，增強(qiáng)抗抑郁藥物的療效。但由于pindolol并不是靶點(diǎn)選擇性的血清素1A受體藥物，所以并不能作為單藥治療抑郁癥。
因此，研究團(tuán)隊(duì)參考pindolol的分子骨架特性，設(shè)計(jì)并合成了一系列新的化合物，以增加其對血清素1A受體的選擇性，并進(jìn)一步優(yōu)化相關(guān)的藥理學(xué)性質(zhì)。經(jīng)過多輪的篩選和優(yōu)化，最終獲得了特異性針對血清素1A受體的候選化合物TMU4142。
在抑郁小鼠模型測試中，TMU4142表現(xiàn)亮眼。“我們記錄分析了抑郁小鼠在多種經(jīng)典動物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中的行為，均發(fā)現(xiàn)TMU4142可以緩解小鼠的抑郁狀態(tài)。尤其是在新奇食物抑制實(shí)驗(yàn)中，小鼠在注射TMU4142化合物1小時(shí)后，就可以產(chǎn)生顯著的抗抑郁效果。而經(jīng)典抗抑郁藥氟西汀在相同實(shí)驗(yàn)中需要經(jīng)過兩周才能起效。這表明TMU4142在抑郁小鼠模型中的起效時(shí)間要顯著快于目前流行的抗抑郁藥物。”王春玉介紹。
與此同時(shí)，薛天團(tuán)隊(duì)在神經(jīng)化學(xué)微觀層面進(jìn)一步證實(shí)了新策略的可行性。他們利用光纖記錄技術(shù)實(shí)時(shí)檢測了小鼠中縫背核區(qū)域的血清素濃度以及神經(jīng)元活性變化。結(jié)果表明，TMU4142在治療劑量下并不會引發(fā)中縫背核區(qū)域血清素1A受體所引發(fā)的負(fù)反饋?zhàn)饔谩?span style="display:none">jIe知多少教育網(wǎng)-記錄每日最新科研教育資訊
編輯建議修改標(biāo)題
2023年4月，在北卡羅萊納大學(xué)教堂山分校完成博士后研究工作后，曹燦入職中國科大生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部，著手研究新型抗抑郁藥物。很快，這項(xiàng)研究就有了新的突破。
2025年2月20日，曹燦團(tuán)隊(duì)第一次向《細(xì)胞》投稿。3月3日，編輯決定送外審，3月21日，一審意見返回。“整個(gè)審稿過程非常高效，三位審稿專家意見也都很正面，評價(jià)該工作‘很重要、很有趣’。”團(tuán)隊(duì)迅速根據(jù)審稿建議開展實(shí)驗(yàn)并修稿。
7月14日，他們返回修改稿；8月20日，二審結(jié)果顯示直接預(yù)接收。預(yù)接收后，期刊編輯還給團(tuán)隊(duì)發(fā)了封郵件，建議將論文標(biāo)題改為“一種基于血清素1A受體信號通路選擇性的快速抗抑郁策略”，認(rèn)為這樣的標(biāo)題更通俗易懂，也更具傳播力。
11月12日，論文正式在線發(fā)表。
論文得以快速發(fā)表，曹燦認(rèn)為主要得益于多學(xué)科交叉優(yōu)勢和多團(tuán)隊(duì)之間的緊密協(xié)作。“我們團(tuán)隊(duì)在結(jié)構(gòu)藥理學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)方面積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，主要負(fù)責(zé)課題的整體構(gòu)思與統(tǒng)籌推進(jìn)，并承擔(dān)藥理分析、結(jié)構(gòu)解析、候選化合物設(shè)計(jì)，以及化合物在細(xì)胞和動物模型中的藥效評估。陳賀老師團(tuán)隊(duì)在化學(xué)合成方面經(jīng)驗(yàn)深厚，負(fù)責(zé)完成化合物的合成；薛天老師團(tuán)隊(duì)則是神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域的頂尖專家，承擔(dān)了重要的神經(jīng)化學(xué)實(shí)驗(yàn)。”
在曹燦看來，除了團(tuán)隊(duì)合作，論文寫作本身也是一項(xiàng)需要長期投入的系統(tǒng)工程。“2025年1月初，我們完成了論文初稿，此后一直不斷打磨。在回老家過新年的短暫休息后，我們又迅速返回學(xué)校繼續(xù)‘閉關(guān)’修改。”曹燦回憶說，如何合理布局論文結(jié)構(gòu)、理順科學(xué)邏輯、挑選最具說服力的數(shù)據(jù)，并最終以清晰、完整、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆绞匠尸F(xiàn)成果，每一步都需要投入大量心力。
曹燦強(qiáng)調(diào)，藥物發(fā)現(xiàn)本身是一個(gè)漫長而艱巨的過程，希望這項(xiàng)研究能夠?yàn)樵擃I(lǐng)域貢獻(xiàn)力量，并吸引更多科研人員共同攻克抑郁癥治療的難題。目前，TMU4142 已完成專利布局，多家知名藥企主動洽談，希望開展合作開發(fā)及轉(zhuǎn)化授權(quán)。“接下來，我們將繼續(xù)優(yōu)化化合物，并開展更系統(tǒng)、全面的臨床前研究，爭取盡早推動 TMU4142 或其類似物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，為抑郁癥治療帶來新的希望。”
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.022
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