精準預測糖尿病視網(wǎng)膜病變的背后：醫(yī)工交叉攻關
·研究團隊將該系統(tǒng)應用于中國和印度的真實臨床流程，結果顯示，DeepDR Plus系統(tǒng)可以識別高、低風險人群，為患者提供個性化篩查間隔和管理策略，可將糖尿病患者的平均篩查間隔從1年延長至近3年而幾乎不發(fā)生漏診。
糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy, DR）是糖尿病最常見和最嚴重的微血管并發(fā)癥之一，并已成為全球工作年齡人口的首要致盲原因。大約每3個糖尿病患者中就有1個DR患者。早期DR患者感受不明顯，醫(yī)生對于DR進展風險也難以評估和預測，DR疾病的后期進展不僅給診療帶來巨大負擔，且極大增加患者致盲風險。
如何高效精準診斷糖尿病視網(wǎng)膜病變并評估其進展風險，一直是困擾科學界的重大難點和熱點。最近，來自上海交通大學與清華大學的醫(yī)工交叉合作研究成果給這一問題的解決帶來曙光：糖尿病患者只需站在一臺機器前拍張照片，不僅能精準診斷DR嚴重程度，而且能預測DR的發(fā)病進程和進展風險。
近日，上海交通大學人工智能教育部重點實驗室盛斌教授團隊，上海交通大學醫(yī)學院附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科賈偉平教授和李華婷教授團隊，以及清華大學副教務長、醫(yī)學院主任黃天蔭教授團隊，在《Nature Medicine》（自然-醫(yī)學）上發(fā)表研究成果，其研制的DeepDR Plus系統(tǒng)是國際首創(chuàng)能精準預測糖尿病視網(wǎng)膜病變進展的深度學習系統(tǒng)。
盛斌在接受澎湃科技專訪時表示，研究團隊從2013年起就扎根于糖尿病視網(wǎng)膜病變AI（人工智能）診療這一國際前沿問題，從眼底血管特征自動提取，到DR疾病的自動診斷，再到疾病風險的精準評估，團隊相繼研制成功 “DeepDR” 及 “DeepDR Plus” 兩代深度學習系統(tǒng)，助力糖尿病全球防控。
據(jù)悉，在DeepDR Plus系統(tǒng)的攻關中，研究團隊采用來自中國、印度、新加坡等地超20萬名多種族糖尿病患者的80多萬張眼底圖片數(shù)據(jù)，提出基于Weibull混合分布模型的疾病進展分析深度學習框架，實現(xiàn)對糖尿病視網(wǎng)膜病變進展的風險預警和時間預測，準確區(qū)分不同風險人群。
一代系統(tǒng)實現(xiàn)DR病程精準診斷
2011年，盛斌從香港中文大學計算機系博士畢業(yè)后進入上海交通大學計算機科學與工程系任教。2013年起，在上海交通大學校級醫(yī)工交叉科研基金的支持下，盛斌團隊與上海交大醫(yī)學院附屬第六人民醫(yī)院賈偉平及李華婷團隊開始圍繞糖尿病視網(wǎng)膜病變特征的自動提取技術，開展醫(yī)工交叉協(xié)同攻關并產(chǎn)生系列研究成果。
2016年，Google攜AlphaGo深度學習系統(tǒng)成功擊敗國際圍棋冠軍李世石后，把目標也轉(zhuǎn)移在如何將深度學習系統(tǒng)用于醫(yī)療，特別是糖尿病視網(wǎng)膜病變的篩查上。同年，Google團隊采用深度學習系統(tǒng)經(jīng)過大量的糖尿病視網(wǎng)膜病圖片數(shù)據(jù)訓練之后，精準診斷出中重度DR，成果發(fā)表于《美國醫(yī)學會雜志》（JAMA）。
國際眼科學領軍科學家、時任新加坡國家眼科中心主任的黃天蔭（Wong Tien Yin）教授曾向盛斌回憶當時的感受，Google這一成果使得整個眼科學界乃至醫(yī)學界都為之震動，他本人更是“徹夜難眠”。這一AI技術在當時顛覆了眼科及內(nèi)分泌醫(yī)生們的傳統(tǒng)認知，僅僅通過一張眼底圖像，無需進行任何額外的參數(shù)測量和人工定量評估，就能實現(xiàn)DR自動精準診斷。
黃天蔭當時認為，Google的研究仍存在局限性，特別是其缺乏多種族的國際驗證，也沒有考慮到相關眼病的診斷。為此，黃天蔭及其新加坡國家眼科中心團隊于2017年研制成功新的深度學習系統(tǒng)，率先在多種族多國隊列上有效地診斷出DR以及其他相關眼科疾病，成果后發(fā)表于《JAMA》。
Google和新加坡國家眼科中心的研究成果更關注中重度糖尿病視網(wǎng)膜病變診斷問題，盛斌認為，相關成果雖然在眼科診療中具有重要臨床價值，但是在發(fā)展中國家，“特別是在中國，糖尿病患者基數(shù)大，知曉率低，缺少全面精準且廉價的糖尿病并發(fā)癥篩查手段，糖尿病視網(wǎng)膜早期病變的篩查和防控對于整個糖尿病人群的早期防控有特殊價值和重要公共衛(wèi)生意義。”
從公共衛(wèi)生經(jīng)濟學角度來看，如果能通過眼部影像的AI精準篩查，準確捕獲早期到中晚期的糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者，就能更有針對性地對糖尿病及其并發(fā)癥患者群體進行精準防控。另外醫(yī)學證據(jù)表明，如果對早期糖尿病患者進行有效管理，可以實現(xiàn)疾病治愈，但是中重度患者的病情則只能延緩。
為了讓人工智能技術對糖尿病視網(wǎng)膜病變實現(xiàn)從早期到中晚期的全病程精準診斷，盛斌團隊通過與賈偉平團隊的合作研制完成DeepDR系統(tǒng)，提出遷移強化的多任務學習框架，通過對近70萬張眼底圖片數(shù)據(jù)進行學習，使DeepDR能夠精準區(qū)分從輕度到增殖期不同程度的視網(wǎng)膜病變，相關成果2021年發(fā)表于《自然》（Nature）子刊《自然-通訊》（Nature Communications）。
“在中國偏遠地區(qū)，乃至印度、東南亞和非洲的一些偏遠地區(qū)，由于眼底攝片設備匱乏、專業(yè)攝片人員稀缺、患者篩查依從性差及交通不便等因素，糖尿病視網(wǎng)膜病變的篩查普及率低，且攝片質(zhì)量難以保證，導致相關病變的篩查和診斷的精準性很差，難以有效實現(xiàn)疾病防控。”盛斌說，2020年Google團隊曾發(fā)布報告表示其糖尿病視網(wǎng)膜病變AI診斷系統(tǒng)在泰國臨床落地應用中表現(xiàn)出強烈的“水土不服”，超五分之一的圖像因為清晰度問題被系統(tǒng)拒絕識別，護士們不得不重拍照片，患者也輾轉(zhuǎn)至其他醫(yī)院就診，相關AI系統(tǒng)在泰國的11家診所落地后被排斥。
據(jù)盛斌介紹，由于DeepDR具有圖像質(zhì)量分析與實時反饋、病變檢測和分級診斷三大功能，使得DeepDR系統(tǒng)不僅在中國實現(xiàn)落地應用，還與IDF（國際糖尿病聯(lián)盟）合作共同開展“一帶一路及全球中低收入國家糖尿病視網(wǎng)膜病變篩查項目”，覆蓋40多個國家和地區(qū)，為糖尿病全球管理和防控提供中國的人工智能解決方案。
二代系統(tǒng)實現(xiàn)DR進展風險預警
2018年，賈偉平團隊、盛斌團隊，正式牽手新加坡國家眼科中心等國際一流學術機構，獲批組建上海市代謝相關疾病智慧防控“一帶一路”國際聯(lián)合實驗室，開展糖尿病防治領域的合作。2021年，黃天蔭就任清華大學講席教授。上海交通大學與清華大學的醫(yī)工交叉團隊開始對糖尿病AI輔助管理技術和臨床實踐開展了更為緊密的多學科合作與協(xié)同攻關。
此時，基于眼底圖像來預測DR發(fā)生風險仍是全球關注的難點。在糖尿病等相關慢病診療和管理的臨床實踐流程中，糖尿病患者往往只會按照相對固定的時間間隔進行篩查或隨訪，并發(fā)癥的確切發(fā)生或進展時間無法知曉，導致傳統(tǒng)深度學習模型無法實現(xiàn)疾病進展時序軌跡的精準建模，進而無法預測個體的發(fā)病和進展時間點。
針對這一困擾全球糖尿病管理的關鍵技術瓶頸與臨床需求，本項研究首次基于大規(guī)模醫(yī)學影像縱向隊列，涵蓋多國多種族超20萬名糖尿病患者的眼底圖像和臨床數(shù)據(jù)，最后研制出DeepDR Plus深度學習系統(tǒng)，實現(xiàn)了對糖尿病視網(wǎng)膜病變進展的風險預警和時間預測，可用于推薦個性化的DR篩查間隔和管理策略，并回答臨床醫(yī)生和患者共同面臨的兩大關鍵問題：“患者什么時候轉(zhuǎn)診去眼科”、“患者糖尿病視網(wǎng)膜病變會有多嚴重”。
研究團隊將該系統(tǒng)應用于中國和印度的真實臨床流程，研究結果顯示，DeepDR Plus系統(tǒng)可以識別高、低風險人群，為患者提供個性化篩查間隔和管理策略，可將糖尿病患者的平均篩查間隔從1年延長至近3年而幾乎不發(fā)生漏診。
對于DeepDR Plus何時走向最終的臨床應用，盛斌介紹，相關技術根據(jù)現(xiàn)行法律規(guī)定及行業(yè)規(guī)范，還需要進行前瞻性隨機臨床實驗，以獲得更為充分的臨床證據(jù)。“這也是AI應用于醫(yī)學的時間周期和代價成本，醫(yī)學的世界有著生命至上的信仰，任何作用于人體診療的新技術在臨床應用前，都需要進行充分的前瞻性隨機臨床實驗，通過充分的數(shù)據(jù)分析和驗證獲得證據(jù)并取得醫(yī)學界的共識，這仍然需要一些時間，但是我們希望不會等太久。”
DeepDR 及 DeepDR Plus兩代AI醫(yī)療系統(tǒng)都得益于上海交通大學及其附屬醫(yī)院的醫(yī)工交叉協(xié)同創(chuàng)新及國際多學科合作。對于其間長達十余年的科研經(jīng)歷，感慨之余盛斌提到兩個詞：“長期主義”和“冷板凳”。
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