這項研究讓哺乳動物重獲再生“超能力”
近日，由北京生命科學研究所、清華大學生物醫學交叉研究院王偉實驗室牽頭，聯合北京華大生命科學研究院鄧子卿團隊、西北農林科技大學在Science發表研究成果，首次揭示維生素A代謝產物視黃酸（RA）信號通路的強弱是決定哺乳動物耳廓再生與否的關鍵分子開關。該發現不僅破解了耳廓再生之謎，更為心臟、神經等復雜器官的再生研究提供了全新思路。
研究團隊通過對比山羊、兔子等再生哺乳動物與小鼠、大鼠等非再生物種發現，當在耳廓上制造4毫米穿孔后，山羊和兔子的組織能完全再生修復，而小鼠和大鼠的2毫米穿孔在損傷早期也會形成類似芽基的組織，卻無法實現有效的再生。
研究發現，視黃醛脫氫酶Aldh1a2（視黃酸合成的限速酶）通過調控視黃酸的生物合成，直接影響哺乳動物組織的再生能力：當該基因表達受到抑制時，再生過程如同手機“飛行模式”，功能被顯著關閉；而通過特定手段重新激活這一“分子開關”，則能解除鎖定，重啟再生程序。
通過單細胞測序和空間轉錄組技術，科學家們鎖定視黃醛脫氫酶Aldh1a2為關鍵限速酶。"就像汽車生產線上的瓶頸工位，這個酶的活性直接決定視黃酸產量。"論文共同第一作者、西北農林科技大學副教授赫秋亞解釋，不能再生的小鼠等動物，由于體內Aldh1a2酶活性不足，導致受傷后無法積累足夠的視黃酸來啟動再生過程。
再生能力演化模型。西北農林科技大學供圖 研究中最激動人心的發現是：外源補充視黃酸或激活Aldh1a2酶，能使喪失再生能力的小鼠耳廓實現完全再生。團隊深入探索這一現象的進化機制，發現在小鼠Aldh1a2基因的附近損傷響應的增強子絕大部分都已丟失或不再響應損傷，而引入兔子的增強子就足以重新喚醒轉基因小鼠的再生潛能。"這相當于找到了進化埋藏的再生‘開關’。"赫秋亞表示，RA 信號轉導廣泛參與不同的再生環境，包括骨骼、皮膚、神經等在再生，為研究心臟等內臟器官再生提供了范式。
實驗中，西北農林科技大學教授羅軍團隊承擔了“羊”模型的構建與驗證工作。團隊通過基因測序、長期跟蹤采樣等技術手段，成功建立了再生能力評估體系。
在四年的科研攻堅中，赫秋亞一直奔波在北京和楊凌兩地，她既要在西北農林大學的農場觀察山羊耳廓的恢復情況，又要在北京的實驗室做基因測試的實驗。”雖然山羊的傷口40天愈合，但往往我們要觀察90天左右。為了確保數據準確，我們更是進行了兩輪的實驗。“赫秋亞回憶，期間還要解決動物打架、傷口感染等問題。
實驗中的赫秋亞。受訪者供圖
“科研一定要堅持不懈，遇到困難不要輕易放棄，團隊集思廣益總有解決辦法。同時，也要保持獨立思考的能力。”回望過去的科研歷程，赫秋亞感慨地說。
相關論文信息：https://doi.org/10.1126/science.adp0176
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