“纖”毫畢見！新技術實現小鼠最快“全身成像”
上為Thy1-EGFP轉基因小鼠全身神經（藍色）和血管（紅色）三維重建，下為抗體標記的小鼠全身交感神經三維重建。中國科學技術大學供圖
■本報記者 王敏
生物體內，一張由億萬外周神經纖維編織成的精密“生命物聯網”，承載著大腦與全身器官的雙向通信，調控運動、感覺以及內臟的功能。
然而，看清這張網絡的“真容”卻極其困難。因為神經纖維直徑僅為發絲直徑的幾十分之一，蜿蜒交織遍布全身。長期以來，在“看得清”單根神經纖維的同時，如何“看得全”全身神經網絡整體構架，是神經科學領域亟待突破的技術瓶頸。
中國科學技術大學教授畢國強、劉北明與合肥綜合性國家科學中心人工智能研究院、中國科學院深圳先進技術研究院團隊合作，首創了一套全球最快的小鼠全身亞細胞分辨率三維成像技術“blockface-VISoR”。
該技術僅用40小時就能完成成年小鼠全身神經網絡的高清成像，并繪制出外周神經的精細圖譜。其成像效率較現有技術提高數倍至數十倍，成像分辨率也從傳統光片顯微成像的組織細胞級提升至均一亞細胞級，可清晰捕捉直徑數微米的單根神經纖維。相關研究成果近日發表于《細胞》。
畢國強表示，這項突破性技術不僅有助于建立外周神經連接圖譜研究的新范式，解決神經調控結構的基礎性問題，還在發育生物學、系統解剖學和生物醫藥等領域具有重要應用前景。
40小時實現小鼠“全身成像”
神經系統由中樞神經系統和外周神經系統組成，是一個由遍布全身的復雜神經元相互連接的網絡。
前期研究中，畢國強團隊研發了全球最快的同步飛掃“VISoR”技術，在2019年實現了1.5小時內小鼠全腦的亞微米分辨率成像、2021年實現了獼猴全腦微米分辨率三維成像。
然而，這種先切片后透明化的全腦成像策略不適用于小鼠全身樣品。“因為與相對致密均質的大腦不同，小鼠身體里有很多相當獨立的內臟器官，它們之間又有很多空腔，在切片過程中很多組織容易散落丟失。”畢國強向《中國科學報》介紹。
針對這一技術難題，團隊提出“小鼠全身透明處理-原位切片+切面三維成像”策略，改進了小鼠全身透明化處理的流程，研發了新的“blockface-VISoR”成像系統——在VISoR顯微鏡上直接搭建了一臺精密自動切片裝置。
“具體來說，我們首先對透明小鼠樣品進行逐層切片，然后在切片組織表面下0.6毫米的深度拍攝三維圖像。每拍完一層，就切掉樣品0.4毫米組織。如此循環推進，大約切了200多次后，完成了整只小鼠的全身神經圖像采集。最后通過計算機將數百層圖像無縫拼接成完整的三維結構。”畢國強說。
這種策略解決了小鼠樣品整體成像時深層組織模糊的問題，首次在40小時內實現了成年小鼠全身均一的亞細胞分辨率三維成像，可以清晰看見小鼠的單根神經纖維。據悉，單只小鼠可產生約7萬GB的龐大原始圖像數據，相當于數千部高清電影。
《細胞》審稿人評價這項工作說：“這些分析在群體和單細胞層面均產生了驚人的精細數據。尤為重要的是，這項技術的初步應用為相關研究帶來了新見解。”
開啟“看見全身神經網絡”新時代
值得一提的是，由于樣品制備方法具備高熒光保存性，“blockface-VISoR”成像技術可以兼容神經科學領域常用的標記方法。
畢國強介紹，比如，當前的工作與轉基因鼠熒光標記、免疫熒光標記和嗜神經病毒示蹤方法結合，可精確解析腦神經、脊神經和自主神經等不同類型外周神經的三維連接結構，為中樞-外周神經圖譜繪制、疾病機制解析等提供全維度研究技術。
此次研究中，團隊取得了一系列突破性成果：通過追蹤單根神經纖維，首次發現脊神經元投射的新特征；通過全身免疫熒光標記，構建首個小鼠全身交感神經系統的高精度圖譜……
“眼見為實。我們可以不依賴間接證據，直接‘看見’全身神經網絡如何精密連接、如何與不同組織器官互相作用。”畢國強認為，這項技術有望通過系統破解“生命物聯網”的線路圖，幫助解答生物醫學領域許多懸而未決的關鍵問題，并為未來精準醫學新技術的開發奠定底層結構數據基礎。
例如，通過全面精準定位神經退行性疾病的早期結構變異，明確疾病的致病機理；以可視化方式評估藥物對全身組織和器官的靶向效果，加速藥物研發進程；通過了解交感和迷走神經的準確投射路徑，優化外周神經調控療法。此外，未來還可以通過人體成像，把千年歷史的人體解剖圖譜升級為具有細胞分辨率的介觀數字生命模型，為器官再造組織工程提供藍圖。
以技術和數據推動生物醫藥交叉合作
對于該研究，美國加州大學圣地亞哥分校神經物理學家David Kleinfeld和Beth Friedman認為，近幾十年來，全身性功能的理解長期受限于缺乏完整的周圍神經環路圖譜，“畢國強團隊的開創性工作，將高通量全身成像技術推至能夠繪制腦神經與外周神經的單神經元纖維水平圖譜。該新技術實現的完整性與精確性，為整合神經功能與動物系統生理學研究提供了急需的技術框架，標志著向整體觀工程研究范式的重要轉變”。
畢國強表示，blockface-VISoR成像技術仍有改進空間。下一步，團隊將通過升級多相機成像系統提高數據采集效率，探索在更大尺度生物樣品成像領域的應用。未來，團隊將持續公開研究成果圖像數據集，實現資源全球共享，以技術和數據推動生物醫藥交叉合作。
相關論文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.011
《中國科學報》(2025-07-15 第1版 要聞)本文鏈接：http://knowith.com/news-2-3965.html“纖”毫畢見！新技術實現小鼠最快“全身成像”
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